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      CAR-巨噬細胞:實體瘤免疫治療的新前沿

      2022-04-08 10:24
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      前言

      CAR-T細胞治療是一種細胞免疫療法,是指通過基因克隆技術將具有特異性抗原識別域和T細胞激活信號的遺傳物質轉移到T細胞中,使T細胞與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合直接激活的方法。CAR-T細胞已成功用于治療循環系統惡性腫瘤,如B細胞源性惡性腫瘤。CAR-T治療成功后,人們又將CAR策略應用于NK細胞,開發出了類似于CAR-T治療的CAR-NK細胞療法。

      單核吞噬細胞系統(MPS)的兩種主要細胞類型是單核細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞,它們都具有吞噬功能。MPS選擇性地吞噬外部目標如微生物,然而,巨噬細胞無法識別和攻擊腫瘤。即使在腫瘤組織內,巨噬細胞也不會在吞噬或抗原呈遞中發揮作用,而是轉變為免疫抑制M2型,阻止免疫系統清除腫瘤細胞。

      此外,除了巨噬細胞吞噬的陽性信號外,還有相反的信號阻止巨噬細胞吞噬目標腫瘤細胞,如CD47。這些信號自從被發現以來就成為一個熱門的研究領域。

      鑒于目前CAR-T細胞治療的成功和CAR-NK細胞的發展潛力,研究人員對開發用于腫瘤免疫治療的CAR巨噬細胞(CAR-M)產生了極大的興趣。CAR-M的出現為治療實體瘤開辟了新的可能性:用特異性CARs修飾人巨噬細胞,以提高巨噬細胞對腫瘤的吞噬活性和抗原呈遞。

      CAR-M的研究進展

      目前使用CAR-M治療癌癥已進行了多種嘗試。研究人員設計了嵌合抗原受體吞噬細胞(CAR-P),它可以引導巨噬細胞吞噬特定的靶細胞。

      研究證明,表達Megf10或FcRv胞內結構域的CAR-P可促進對靶抗原的吞噬能力。CAR-PMegf10可以特異性地觸發對靶向配體的吞噬作用,通過酪氨酸磷酸化的局部信號級聯反應啟動吞噬,TCR-CD3ζ可能通過招募syk激酶而促進CAR-P的吞噬作用。

      全細胞吞噬是比較罕見的,而啃咬靶細胞更為頻繁,這表明CAR-P巨噬細胞與靶細胞之間的相互作用不足以觸發直接的全細胞吞噬。已有研究發現,PI3K信號在大靶點的內吞過程中起重要作用,可以促進巨噬細胞的吞噬作用。研究人員將pI3K p85亞單位與CAR-P-FcRv連接起來,形成一個“串聯”CAR(CAR-Ptandem)。CAR-Ptandem具有較好的全細胞吞噬功能。

      賓夕法尼亞大學的研究人員使用含有CD3-ζ胞內結構域的抗HER2的CAR-M。在兩種實體瘤移植的異位小鼠模型中,單次注射抗HER2-CAR-M可降低腫瘤負荷,延長小鼠存活時間。在人源化小鼠模型中還發現, HER2-CAR-M能夠將M2巨噬細胞轉化為M1巨噬細胞,誘導炎癥性腫瘤微環境,增強T細胞的抗腫瘤細胞毒性。此外,還發現HER2-CAR-M可能產生表位擴散,為避免腫瘤免疫逃逸提供了新思路。

      Zhang等人利用誘導多能干細胞(iPSCs)表達CAR結構并分化為巨噬細胞,命名為CAR-iMac。研究表明,表達CAR的iPSCs能分化為巨噬細胞樣細胞,在無抗原的情況下,CAR-iMac更接近M2極化狀態。然而,在存在特異性抗原的情況下如CD19,CAR介導的信號促進了CAR-iMac的吞噬作用,并導致CAR-iMac向促炎的M1型的轉化。iPSC來源的巨噬細胞可能成為髓系腫瘤免疫治療的重要細胞來源。

      CAR-T治療實體瘤無效的一個重要原因是T細胞難以進入腫瘤組織。這是因為實體瘤細胞外基質(ECM)形成的物理屏障阻止了T細胞進入腫瘤組織。ECM由高度有序的纖維分子、糖蛋白和其他大分子產生,其合成和降解主要受基質金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的調控,而巨噬細胞就是MMP的重要來源。

      研究人員設計了一種CAR-147的結構,它由靶向人HER2的單鏈抗體、IghG1的鉸鏈區和小鼠CD147分子的跨膜和細胞內區域組成。CAR-147與HER2+人乳腺癌細胞共培養后,在CAR-147巨噬細胞中誘導多個MMP的表達,證明CAR-147能特異性識別HER2抗原,有效激活巨噬細胞中MMP的表達。CAR-147巨噬細胞在體外不抑制腫瘤細胞增殖,但靜脈注射CAR-147巨噬細胞可顯著抑制4T1乳腺癌小鼠模型的腫瘤生長。同時發現用CAR-147巨噬細胞治療的腫瘤中T細胞所占的比例遠高于對照巨噬細胞治療的腫瘤,說明CAR-147巨噬細胞能破壞腫瘤細胞外基質,促進T細胞向腫瘤浸潤。

      CAR-M治療實體瘤的臨床應用

      直到2020年11月,兩個基于CAR-M策略的臨床試驗已經獲得FDA的批準。第一個是來自CARISMA Therapeutics的候選藥物CT-0508,它用抗HER2的CAR-M治療復發/難治性HER2過度表達的腫瘤患者(I期臨床試驗)。另一個是Maxyte的MCY-M11,它利用mRNA轉染PBMC表達靶向間皮素的CAR(包括CAR-M),治療復發/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者,目前正在招募志愿者進行I期臨床試驗。

      關于CAR-M的臨床轉化,有幾個方面需要注意:第一,CAR-M的安全性和有效性是該療法的基礎,雖然已經通過動物實驗進行了驗證,但CAR-M在人體內的安全性和有效性仍有待驗證;其次,可靠的細胞來源和擴增是CAR-M臨床應用的必要條件,CAR-M可由PBMC或iPSCs制備。此外,與T細胞不同,巨噬細胞發生GVHD的風險較低,這意味著可以提前生產產品,供患者按需使用。第三,還有一個問題必須考慮,目前,CAR-M多采用病毒轉染的方法,可能會誘發插入突變, CRISPR/Cas9為解決這一問題提供了新的可能性,僅需一周即可完成CAR-T基因的編輯。

      CAR-M的優勢與挑戰

      與CAR-T和CAR-NK細胞相似,CAR-M細胞由識別特定腫瘤抗原的細胞外信號傳導域、跨膜區域和細胞內激活信號區域組成。目前,對細胞外信號域的研究主要幾種在幾種常見的腫瘤靶點,如CD19和HER2。

      與CAR-T細胞不同,CAR-M細胞具有以下三個優點。

      1)由于腫瘤細胞周圍基質形成的物理屏障,T細胞不能進入腫瘤環境,而巨噬細胞可以明顯地浸入腫瘤環境中。TAM在腫瘤侵襲、轉移、免疫抑制和血管生成中起著重要作用。CAR-M能降低TAM的比例,影響TAM的細胞表型,對腫瘤的治療有積極作用。

      2)CAR-M除了具有吞噬腫瘤細胞的作用外,還具有促進抗原提呈能力和增強T細胞殺傷的作用。

      3)與CAR-T相比,CAR-M的循環時間有限,非腫瘤靶向毒性較小。

      盡管CAR-M有很大的潛力成為一種強有力的腫瘤免疫治療方法,但要達到預期的效果還需要克服許多問題。首先是細胞數量的限制:無論是在體外還是在體內注射后,巨噬細胞都不會增殖;颊咧荒芙邮苡邢迶盗康木奘杉毎,這可能會影響治療效果。二是與巨噬細胞在體內的遷移特性有關。注射后,外源性巨噬細胞通過肺部,然后大部分留在肝臟,不利于癌癥的治療。三是復雜的腫瘤微環境。盡管CAR-M在小鼠模型中取得了很好的效果,但人類實際的腫瘤微環境要比動物模型復雜得多。最后,由于腫瘤細胞的高度異質性,靶抗原的表達可能不夠。這一問題在CAR-T治療中一直非常突出。臨床研究發現,大多數被CAR-T細胞去除的腫瘤細胞都有高水平的靶抗原表達?梢灶A見,這也將成為CAR-M療法發展的一大障礙。

      小結

      CAR-M療法在動物實驗中已顯示出其有效的抗腫瘤能力。與CAR-T和CAR-NK相比,CAR-M作為一種新的細胞免疫療法有其獨特的優勢,但也有許多不足需要克服。因此,在今后的臨床治療中應注意最大限度地提高CAR-M的有效性和安全性。我們有理由相信,隨著科學技術的進一步發展,CAR-M很快將在患者身上顯示出療效,為腫瘤免疫治療再添助力!

      參考文獻:

      1.CAR-macrophage: A new immunotherapy candidate against solid tumors. Biomed Pharmacother. 2021 Jul;139:111605.


             原文標題 : CAR-巨噬細胞:實體瘤免疫治療的新前沿

      聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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